Esclerosis múltiple y neurofilamentos

La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad desmielinizante, inflamatoria y neurodegenerativa del sistema nervioso central (SNC).1

Se produce en forma de brotes que se alternan con períodos de remisión (donde las personas se mantienen asintomáticas o con pocos síntomas). Las señales y síntomas de la enfermedad pueden ocurrir de manera aislada o en combinación, y pueden diferir en la duración de los mismos, debido a la gran variabilidad existente entre las personas con EM.1

En los trastornos desmielinizantes, la neurodegeneración es el factor determinante de discapacidad neurológica.2

Los biomarcadores del líquido cefalorraquídeo son factores predictivos importantes de EM, pudiendo dar información útil sobre el pronóstico de las personas. Los neurofilamentos (NfL) son un biomarcador que puede proporcionar información clínicamente útil sobre el pronóstico y la eficacia terapéutica en esclerosis múltiple.2

Para detectar actividad inflamatoria o neurodegeneración se utilizan marcadores clínicos y radiológicos que pueden tener una sensibilidad y especificidad distintas:2-8

  • La sensibilidad es el cambio que produce una sustancia, al modificar su concentración, en la respuesta de un instrumento o método analítico.9
  • La especificidad es la capacidad para medir una sustancia exacta y específicamente, sin interferencias de impurezas, productos de degradación o excipientes que pueden estar presentes en la muestra.9

La evaluación y cuantificación de la actividad y progresión de la enfermedad no solo son útiles para la clasificación fenotípica (características observables), sino que resultan imprescindibles para establecer la gravedad de la enfermedad, el pronóstico a largo plazo, la necesidad de tratamiento, el tipo de fármaco adecuado para cada caso en concreto, la respuesta individual a este fármaco y la consecución de los objetivos terapéuticos.10

Biomarcadores en esclerosis múltiple:

Los biomarcadores se emplean en ocasiones para determinar la respuesta del organismo frente a un tratamiento contra una determinada enfermedad o afección. Se trata de una molécula biológica que se encuentra en la sangre u otros líquidos o tejidos del cuerpo, y su presencia indica un proceso normal o anormal, que es signo de afección o enfermedad.11

Los biomarcadores de líquido cefalorraquídeo (LCR) o de sangre han demostrado su sensibilidad y especificidad para el diagnóstico, diagnóstico diferencial, pronóstico, respuesta a los tratamientos y para la prevención de complicaciones graves.

En la esclerosis múltiple, suele realizarse un examen para buscar proteínas relacionadas con inflamación en el líquido cefalorraquídeo, llamadas bandas oligoclonales (BOC).

Las bandas oligoclonales BOC IgG y BOC IgM son una alteración inmunológica útil en el diagnóstico de la enfermedad. La presencia de BOC IgG se utiliza como biomarcador de diagnóstico, ya que está presente en un 96% de las personas con EM.  Además, son de utilidad en la determinación del pronóstico a largo plazo: varios estudios han demostrado su relación con la conversión a EM tras el primer ataque con el que comienzan la mayoría de casos de EM, denominado síndrome clínico aislado (SCA), o su relación con el llamado síndrome radiológico aislado (SRA), tras identificar lesiones en el encéfalo a pesar de no presentar sintomatología.12-16

Otros biomarcadores que han demostrado ser útiles en estos escenarios: la síntesis intratecal de inmunoglobulinas, el estudio de los niveles de chitinase 3 like 1 (CHI3L1), los anticuerpos neutralizantes, los anticuerpos anti-JC, el estudio de poblaciones linfocitarias y el estudio de la concentración de la cadena ligera de los neurofilamentos (NfL).17

Los neurofilamentos en esclerosis múltiple:

Los neurofilamentos son proteínas estructurales del Sistema Nervioso Central (conforman el 85% de las proteínas del citoesqueleto) y determinan el diámetro de los axones (parte de la célula nerviosa encargada de transportar las señales eléctricas de un punto a otro).16,17 Son agrupaciones de 4 proteínas distintas, que son: 18-20

  • Cadena ligera de neurofilamentos (NfL)
  • Cadena intermedia de neurofilamentos (NfM)
  • Cadena pesada de neurofilamentos (NfH)
  • α-internexina

Los neurofilamentos son fundamentales en la estabilidad de los axones, desempeñando un papel muy importante en la velocidad del impulso eléctrico a lo largo del axón e interviniendo en la sinapsis.19

Altas concentraciones de neurofilamentos en LCR o sangre reflejan daño axonal en distintas enfermedades neurológicas (Enfermedad de Alzheimer; esclerosis lateral amiotrófica; esclerosis múltiple; Párkinson o trauma).20,22-27

La destrucción del axón provoca la liberación de las proteínas de los neurofilamentos al LCR, desde donde salen a la sangre en concentraciones muy pequeñas.20


Desde hace más de 20 años, se considera la cuantificación de las subunidades de neurofilamentos en el líquido cefalorraquídeo como indicativo de neurodegeneración o inflamación en distintas patologías neurológicas. El valor pronóstico de los neurofilamentos en líquido cefalorraquídeo ha sido claramente demostrado.

Sin embargo, su aplicación para monitorizar enfermedades neurológicas se veía limitada por los inconvenientes que supondría para los pacientes la realización periódica de punciones lumbares.20,26-29 Por esta razón, se intentó la puesta a punto de determinaciones en suero/plasma.20

Se ha demostrado que:

✔ Los neurofilamentos son estables tanto en suero como en LCR.30

✔ Existe una correlación positiva entre los niveles en suero y sangre.30

Aunque los niveles en sangre son entre 50 y 100 veces menores que en LCR, el desarrollo de la tecnología single molecule array immunoassay (SIMoA) ha permitido medir los NfL séricos (suero o plasma) debido a su alta sensibilidad y precisión para la determinación de moléculas en muy baja concentración.20,31

Las NfL son las proteínas más empleadas actualmente como biomarcador en suero de neurodegeneración.

¿Cómo se ven afectados los neurofilamentos en la EM?

La presencia de esclerosis múltiple es uno de los factores que más afecta los niveles de NfL séricos. Esta condición debe considerarse cuando se evalúan los niveles de NfL séricos, ya que en este tipo de patología pueden aparecer elevados durante los brotes de inflamación activa.20

Cuando los tejidos del Sistema Nervioso Central se atrofian ya sea por la edad, traumatismo o enfermedad, los NfL se liberan al LCR y a la sangre (en cantidades más pequeñas). Existen diferentes equipos y ensayos con diferente sensibilidad que pueden medir el aumento o reducción de NfL séricos.20

En personas con patologías neurológicas, se ha observado un aumento en los niveles de NfL séricos, estableciéndose como un marcador de daño neuroaxonal. El aumento de NfL con la enfermedad, se relaciona con empeoramiento según la Escala Ampliada del Estado de Discapacidad (EDSS), a mayor EDSS, mayor nivel de NfL.20

Por otro lado, mientras que los niveles de NfL aumentan durante los brotes de inflamación de EM, existen datos que demuestran la reducción de NfL tras el comienzo con tratamientos modificadores de la enfermedad (TME)19, y se mantienen bajos durante ese TME.30

Otros factores que pueden afectar los niveles de NfL séricos:


*SNP: Sistema Nervioso Periférico. **Sistema Nervioso Central.

Imagen creada a partir de: Barro C, et al. Blood neurofilament light: a critical review of its application to neurologic disease. Ann Clin Transl Neurol. 2020 Dec;7(12):2508-2523.

¿Qué aplicación podrían tener los neurofilamentos en la práctica clínica?

1. Uso como biomarcador de actividad de la EM: en personas con esclerosis múltiple que no presentaban actividad de la enfermedad (NEDA-3), los NfL séricos fueron un factor predictor de empeoramiento en la escala EDSS o presentar recaída al año siguiente.20

2. Uso como biomarcador pronóstico: el daño neuroaxonal en la EM se correlaciona con la discapacidad permanente y, en este sentido, biomarcadores como los neurofilamentos podrían ser una buena herramienta para detectar estos cambios de forma precoz y predecir así la discapacidad a largo plazo.20

Estudios recientes han demostrado cómo los pacientes con valores más altos de NfL tienen un mayor riesgo de padecer deterioro cognitivo, de tener nuevos brotes, de empeorar en la escala EDSS y de tener un mayor volumen lesional en la RM, así como más lesiones que captan gadolinio, mayor atrofia medular y de sustancia gris.30,32-35

Se ha visto que los niveles altos de NfL séricos detectados durante el primer año de la enfermedad se asocian con un empeoramiento de la discapacidad a largo plazo en la EM, lo que sugiere que un nivel alto de NfL séricos puede ayudar a identificar a los pacientes con EM que tienen un mayor riesgo de sufrir una enfermedad a largo plazo.36

3. Uso como biomarcador de respuesta a tratamiento: también se ha observado que los niveles de NfL en el LCR disminuyen en pacientes tratados tanto con fármacos de primera como de segunda línea. Esta bajada se asocia con la mejoría clínica de los pacientes, y podría ser un biomarcador de respuesta a dichos tratamientos.30


M-ES-0001201

  • Fuentes bibliográficas

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